网站开发要用多少钱,做一个商品网站多少钱,wordpress 漂浮广告,响应式网页设计案例实现与分析在细胞生物学中#xff0c;基因表达调控是决定细胞功能与命运的核心过程之一。组蛋白作为修饰性蛋白#xff0c;在调控基因转录中起着至关重要的作用。近年来#xff0c;科学家们发现#xff0c;组蛋白的多种化学修饰#xff08;如甲基化、乙酰化、磷酸化等#xff09;影…在细胞生物学中基因表达调控是决定细胞功能与命运的核心过程之一。组蛋白作为修饰性蛋白在调控基因转录中起着至关重要的作用。近年来科学家们发现组蛋白的多种化学修饰如甲基化、乙酰化、磷酸化等影响基因的表达状态。其中组蛋白乳酸化作为一种新近发现的修饰引起了广泛关注。
组蛋白乳酸化是由代谢副产物乳酸直接调控的这一过程不仅涉及组蛋白的结构改变还可能对其功能起到调节作用。与此同时RNA甲基化作为一种重要的转录后修饰已经被证明在调控基因表达、RNA稳定性和翻译效率等方面起着关键作用。RNA甲基化的变化对细胞的代谢状态、发育过程以及肿瘤形成等诸多生物学进程产生深远影响。
最近一些研究表明组蛋白乳酸化与RNA甲基化之间可能存在某种形式的相互作用为理解基因表达的复杂调控网络提供了新视角。
◆组蛋白乳酸化和RNA甲基化修饰的联合思路主要有两种方向 组蛋白乳酸化影响RNA甲基化相关的调控蛋白诸如甲基转移酶、去甲基转移酶和阅读蛋白的表达水平然后调控蛋白又进一步影响相应的RNA甲基化修饰水平进而影响相应的表型 RNA甲基化相关调控蛋白影响糖酵解代谢相关酶比如醛缩酶和烯醇化酶1的表达水平进而影响乳酸的产量进而影响组蛋白乳酸化水平最后影响相应的生物学功能。 我们再来看看具体的案例。
思路一
组蛋白乳酸化——RNA甲基化调控蛋白——RNA甲基化修饰 案例1: 组蛋白乳酸化促进的ALKBH3通过SP100A的m1A去甲基化促进肿瘤进展并减少早幼粒细胞白血病蛋白核缩合物[1] 研究单位上海交通大学医学院附属第九人民医院 样本类型人眼黑色素瘤组织 发表期刊Nucleic Acids ResIF16.6 发表时间2024 研究对象H3K18lam1A 研究技术ChIP-seqCUTTagWB免疫荧光等 研究内容
尽管N1-甲基腺苷m1ARNA修饰是RNA代谢的重要调节因子但m1A修饰在癌症发生中的作用仍然不明。在这里研究发现组蛋白乳酸化增强了ALKBH3的表达同时通过去除SP100A的m1A甲基化减弱了肿瘤抑制性前髓细胞白血病蛋白PML凝聚体的形成从而促进了癌症的恶性转化。首先由于过量的组蛋白乳酸化水平ALKBH3在高风险眼黑色素瘤中被特异性上调这与m1A低甲基化状态有关。此外多组学分析随后确定SP100A作为PML体的核心组成部分作为ALKBH3的下游候选靶点。在治疗上ALKBH3的沉默在黑色素瘤中显示出良好的治疗效果包括体外和体内实验而这一效果可以通过消耗SP100A来逆转。
在机制上研究团队发现YTHDF1负责识别m1A甲基化的SP100A转录本这增加了其RNA稳定性和翻译效率。最后研究首次证明了m1A修饰对肿瘤抑制基因表达是必要的从而拓展了当前对肿瘤进展中动态m1A功能的理解。此外研究结果表明乳酸化驱动的ALKBH3对PML核凝聚体的形成至关重要这架起了我们对m1A修饰、代谢重编程和相分离事件的理解的桥梁。 案例2: 组蛋白乳酸化调控的METTL3通过对ACSL4的m6A修饰促进脓毒症相关肺损伤中的铁死亡[2] 研究单位复旦大学 样本类型小鼠肺上皮细胞 发表期刊Redox BiolIF10.07 发表时间2024 研究对象H3K18lam6A 研究技术ChIP-qPCR, WB, 免疫荧光等 研究内容
乳酸水平升高是脓毒症的重要生物标志物并与脓毒症相关的死亡率呈正相关。脓毒症相关肺损伤ALI是临床患者预后不良的主要原因。然而乳酸在脓毒症相关ALI中的具体作用机制仍不清楚。
在这项研究中研究展示了乳酸通过促进p300介导的H3K18la与METTL3启动子结合调节N6-甲基腺苷m6A修饰水平。METTL3介导的m6A修饰在ACSL4中富集其mRNA的稳定性通过依赖于YTHDC1的途径进行调节。此外短期乳酸刺激上调ACSL4从而促进线粒体相关的铁死亡。通过敲低或靶向抑制METTL3有效抑制了脓毒症引起的高乳酸诱导的肺泡上皮细胞铁死亡并减轻了脓毒症小鼠的肺损伤。研究结果表明在脓毒症相关的ALI中乳酸通过GPR81/H3K18la/METTL3/ACSL4轴诱导肺泡上皮细胞的铁死亡。这些结果揭示了一种由组蛋白乳酸化驱动的机制通过METTL3介导的m6A修饰诱导铁死亡。靶向METTL3代表了一种有前景的治疗策略适用于脓毒症相关的ALI患者。 图乳酸/H3K18la轴上调METTL3增加m6A修饰。 案例3组蛋白乳酸化通过促进m6A阅读蛋白YTHDF2在眼部黑色素瘤中的表达来驱动肿瘤的发生[3] 研究单位上海交通大学医学院附属第九人民医院 样本类型人眼部黑色素瘤细胞系 发表期刊Genome BiolIF10.1 发表时间2021 研究对象H3K18lam6A 研究技术ChIP-seq 研究内容
组蛋白乳酸化是一种与代谢压力相关的组蛋白修饰在M1巨噬细胞极化过程中对基因表达的调控扮演着重要角色。然而组蛋白乳酸化在肿瘤发生中的作用仍不明确。该研究发现肿瘤中的组蛋白乳酸化水平升高并且与眼部黑色素瘤的不良预后相关。针对异常组蛋白乳酸化的修正可以在体外和体内激发治疗效果。从机制上讲组蛋白乳酸化H3K18la通过促进YTHDF2的表达来促进肿瘤发生。此外YTHDF2识别经过m6A修饰的PER1和TP53 mRNA并促进它们的降解这加速了眼部黑色素瘤的肿瘤发生。研究揭示了组蛋白乳酸化的致癌作用从而为眼部黑色素瘤的治疗提供了新的治疗靶点。同时研究将组蛋白修饰与RNA修饰联系起来提供了对肿瘤发生中表观遗传调控的新理解。 图组蛋白乳化激活了YTHDF2的转录。
思路二
RNA甲基化调控蛋白——RNA甲基化修饰水平——糖酵解相关酶——乳酸——乳酸化水平 案例4m6A阅读蛋白IGF2BP2调节糖酵解代谢介导组蛋白乳酸化以增强肝星状细胞活化和肝纤维化 研究单位兰州大学 样本类型人肝星形细胞 发表期刊Cell Death DisIF8.1 发表时间2024 研究对象m6AH3K18la 研究技术WB, 免疫荧光 研究内容
关于N6-甲基腺苷m6A修饰在肝纤维化病因和进展中的作用的证据逐渐增加并且其作为治疗靶点的前景广阔。胰岛素样生长因子2IGF2mRNA结合蛋白2IGF2BP2是新发现的m6A结合蛋白能够增强mRNA的稳定性和翻译。然而它在肝纤维化中的作为m6A结合蛋白的作用仍不明确。
在这项研究中研究团队观察到IGF2BP2在肝纤维化和活化的肝星形细胞HSCs中高表达并且抑制IGF2BP2能够保护HSCs免受激活和肝纤维生成的影响。从机制上讲作为m6A结合蛋白IGF2BP2调节糖酵解代谢途径中的关键靶点醛缩酶AALDOA的表达从而调控HSCs的激活。此外研究团队观察到活化的HSCs中的活跃糖酵解代谢会产生大量乳酸为组蛋白乳酸化提供底物。重要的是组蛋白乳酸化会改变HSCs的激活表型。总之研究结果揭示了IGF2BP2在肝纤维化中的重要作用通过调节糖酵解代谢强调了靶向IGF2BP2作为肝纤维化治疗方法的潜力。 图IGF2BP2和组蛋白乳酸化在肝纤维化中的机制示意图模型。 案例5NSUN2介导的m5C修饰的代谢编码通过NSUN2/YBX1/m5C-ENO1正反馈回路促进结肠直肠癌的进展 研究单位武汉大学中南医院 样本类型结直肠癌细胞 发表期刊Adv SciIF14.3 研究对象m5CH3K18la 研究技术WBChIP-qPCR 研究内容
RNA修饰5-甲基胞嘧啶m5C近年来作为基因表达的重要转录后调控因子而备受关注并与多种肿瘤发生过程密切相关。然而目前关于m5C修饰在结直肠癌CRC发生和进展中的具体机制仍不清楚。
在这项研究中发现m5C甲基转移酶NSUN2的表达显著升高并在CRC中发挥致癌功能。从机制上讲NSUN2和YBX1被确定为ENO1糖酵解代谢酶的“写入者”和“读取者”NSUN2诱导的代谢重编程以m5C依赖性方式调控ENO1表达增强葡萄糖代谢导致CRC细胞中乳酸产生增加。
这些来自CRC细胞的乳酸积累反过来通过组蛋白H3K18乳酸化H3K18la激活NSUN2的转录并诱导NSUN2在Kys356位点K356的乳酸化这对捕捉靶RNA至关重要。综上所述这些发现揭示了一个有趣的正反馈循环涉及NSUN2/YBX1/m5C-ENO1信号通路从而联系起代谢重编程和表观遗传重塑这可能为将NSUN2抑制剂与免疫疗法结合用于CRC的治疗潜力提供新的见解。 图研究机制示意图
「 爱基小结 」
组蛋白乳酸化和RNA甲基化都是重要的表观遗传修饰作为热门的修饰类型近几年备受基金项目和期刊的青睐。本期我们分享了组蛋白乳酸化和RNA甲基化联合的思路案例这些案例不仅展示了这两种修饰在细胞代谢及疾病发生中的协同作用还揭示了它们如何共同影响基因表达的复杂网络。希望我们的分享能对大家的科研思路有启发如有组蛋白乳酸化和RNA甲基化的技术咨询欢迎联系我们~ 参考文献
[1] GU, Xiang, et al. Histone lactylation-boosted ALKBH3 potentiates tumor progression and diminished promyelocytic leukemia protein nuclear condensates by m1A demethylation of SP100A. Nucleic Acids Research, 2024, 52.5: 2273-2289.
[2] WU, Dan, et al. Histone lactylation-regulated METTL3 promotes ferroptosis via m6A-modification on ACSL4 in sepsis-associated lung injury. Redox Biology, 2024, 74: 103194.
[3] YU, Jie, et al. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m 6 A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma. Genome biology, 2021, 22: 1-21.
[4] ZHOU, Yongqiang, et al. The m6A reader IGF2BP2 regulates glycolytic metabolism and mediates histone lactylation to enhance hepatic stellate cell activation and liver fibrosis. Cell Death Disease, 2024, 15.3: 189.
[5] CHEN, Baoxiang, et al. Metabolic Recoding of NSUN2‐Mediated m5C Modification Promotes the Progression of Colorectal Cancer via the NSUN2/YBX1/m5C‐ENO1 Positive Feedback Loop. Advanced Science, 2024, 2309840.
