德宏企业网站建设,怎么用video做网站开头,p2网站模板,建设工程合同法今天和大家分享一篇发表于2022年3月的文章#xff0c;题目为“Tim-3 adapter protein Bat3 acts as an endogenous regulator of tolerogenic dendritic cell function”#xff0c;发表在《Sci Immunol》杂志上。文章主要研究了Tim-3和其适配蛋白Bat3在调节免疫应答中的作用…今天和大家分享一篇发表于2022年3月的文章题目为“Tim-3 adapter protein Bat3 acts as an endogenous regulator of tolerogenic dendritic cell function”发表在《Sci Immunol》杂志上。文章主要研究了Tim-3和其适配蛋白Bat3在调节免疫应答中的作用。研究发现Bat3作为Tim-3的适配蛋白在调节树突状细胞DCs功能中起到关键作用。在小鼠的自身免疫和癌症模型中缺乏DCs中的Bat3表达会改变T细胞亚群导致自身免疫减弱和肿瘤生长加速。此外Bat3在DCs中的缺失导致蛋白质应答过度活跃并增加了细胞内固有的类固醇合成从而在旁分泌方式中抑制T细胞应答。这些发现揭示了Bat3作为DC功能的内源性调节器的重要性为基于DC的免疫疗法提供了启示。 1.DC 中 Bat3 表达的缺失会改变 DC 与 T 细胞之间的交叉对话
自身免疫和癌症处于免疫激活谱的两端。在观察到DC中Bat3的缺失会改善中枢神经系统自身免疫之后作者接下来研究了它是否会削弱抗肿瘤免疫。作者发现在 MC38-OVAnbsp;dimnbsp;结肠癌模型中与对照组相比Bat3 cKO 小鼠的肿瘤生长速度更快。为了研究Bat3在DC中的缺失如何影响DC的功能以及DC-T细胞在肿瘤微环境TME中的潜在交叉对话作者在肿瘤发展的早期阶段收获了肿瘤当时两组小鼠的肿瘤大小40至60毫米nbsp;2nbsp;没有显著差异22。与作者在发生 EAE 的小鼠中枢神经系统的 DCs 中观察到的结果一致作者发现 Bat3 cKO 小鼠和对照组小鼠的肿瘤组织中总 cDC 和 DC 亚群的绝对数量或频率均无明显差异然而与对照组相比Bat3 cKO 小鼠 TME 中的 DCs 表现出较低的 CD40、CD86、CD80 和 PDL1 水平。 2.Bat3 调节体内 DC 的功能可塑性
为了更好地了解Bat3在DC中调节体内T细胞功能的作用作者研究了携带MOG特异性T细胞受体TCRVα3.2nbsp;nbsp;的T细胞24在转入Bat3 cKO或同种对照组免疫MOGnbsp;35–55nbsp;肽后的扩增和分化。免疫后作者检测了 2D2 细胞的增殖状况发现它们在 Bat3 cKO 小鼠的 dLNs 和 CNS 中的增殖减少了。此外从Bat3 cKO小鼠体内提取的2D2细胞表现出IL-17A nbsp;和IFN-γnbsp;nbsp;的显著减少但IL-10nbsp;nbsp;T细胞却有所增加。这些发现加强了这样一种观点即在自身免疫的建立过程中DC 中 Bat3 的缺失抑制了效应 T 细胞的扩增和促炎细胞因子的产生。此外来自Bat3 cKO小鼠的DC支持抗原特异性分化的FoxP3nbsp;nbsp;T细胞Tnbsp;regsnbsp;从dLN和中枢神经系统的2D2细胞中分化出来。 3.Bat3 的表达水平受微环境线索调控
在Toll样受体TLR激动剂即LPS和含CpG的DNA或促炎细胞因子即IFN-γ的作用下DC发生功能性成熟和活化随后导致有效的T细胞启动25。与此相反使用地塞米松DEX26、27、维生素 D328、IL-1029、血管活性肠肽30、维甲酸31、雷帕霉素32、阿司匹林33、环孢素 A34、35和肝细胞生长因子36等抗炎药物治疗会导致具有调控特征的TlDCs。为了分析 Bat3 的表达与直流细胞的免疫刺激和调节状态之间的关系作者用各种 TLR 配体等促炎刺激物或 DEX 等抗炎药物处理直流细胞然后检测 Bat3 的表达水平。作者发现在免疫刺激条件下Bat3nbsp;nbsp;细胞的比例和 Bat3 的表达水平显著上调而在调节条件下Bat3 的蛋白水平和转录物水平均下调。这些数据表明Bat3 的表达与 DCs 接收到的外部线索相关。 4.中枢神经系统 T 细胞格局在 DC 缺乏 Bat3 表达的情况下发生改变
为了阐明Bat3在DC中的表达对神经炎症期间T细胞格局形成的影响作者在WT或Bat3 cKO小鼠EAE发病时对中枢神经系统浸润的T细胞进行了单细胞RNA测序scRNA-seq。经过降维和基于图的聚类作者确定了 13 个淋巴细胞亚群包括 4 个 CD8nbsp;nbsp;亚群和 6 个 CD4nbsp;nbsp;亚群每个亚群都有独特的特征基因。第3群CD4 nbsp;天真样T细胞、第11群CD8nbsp;nbsp;天真样T细胞和第12群CD8nbsp;nbsp;NKT细胞是来自Bat3 cKO小鼠的主要T细胞群。在Bat3 cKO小鼠的主要CD4nbsp;nbsp;T细胞群群3和CD8nbsp;nbsp;T细胞群群11中Tsc22d3与Rpl35、Lef1、Ccr7、Igfbp4、Rps27和Rps29都是前5个差异表达DE标记基因。 5.未折叠蛋白反应的激活增强导致 Bat3 缺陷的 DC 获得类似调控的特征
作者的数据表明糖皮质激素在 Bat3nbsp;−/−nbsp;DCs 的调控表型中发挥作用。髓系细胞是TME中内源性糖皮质激素的主要局部来源22。因此作者通过检测参与糖皮质激素生物合成的酶StAR、Cyp21a1、Cyp11b1、Hsd3b3 和 Hsd11b1在 Bat3nbsp;/nbsp;与 Bat3nbsp;−/−nbsp;DCs 中的表达测试了 DCs 的类固醇生成能力。所有这些基因在 MOG 35–55nbsp;肽免疫 Bat3 cKO 的 dLN DCs 中都有较高水平的表达。作者进一步证实与 Bat3nbsp;/nbsp;DCs 相比Bat3nbsp;−/−nbsp;DCs 产生的皮质酮明显更高。 6.Bat3介导的ER应激调节控制着DC细胞内源性类固醇生成
作者接下来研究了ER应激与诱导DC中类固醇生成之间的联系。作者注意到与 Bat3nbsp;/nbsp;DC 相比TCA 循环中的酶类Aco1、Idh1、Idh3a、Sdha 和 Sdhb在 Bat3nbsp;−/−nbsp;中明显下调。缩酮酶Aco1和异柠檬酸脱氢酶Idh分别介导线粒体柠檬酸向异柠檬酸和α-酮戊二酸的转化抑制这两种酶可将柠檬酸转用于细胞质脂质和固醇的合成52。作者假设ER 应激和 UPR 的激活通过减少 TCA 循环酶的表达将中心碳代谢从 TCA 循环转向类固醇生成。缺乏 Bat3 会降低体外 LPS 刺激的 BMDCs TCA 循环中多个基因的表达而用 4PBA 处理可挽救这些基因的表达。 首先作者深入地探讨了固有免疫和适应性免疫中的树突状细胞DCs及其与Tim-3和Bat3的相互作用接着第二部分详述了它们在癌症免疫调节中的核心角色在第三部分作者描述了作为连接适应性免疫和固有免疫之间桥梁的机制最后第四部分讨论了基于DCs的免疫疗法及其未来的治疗潜力。这篇文章内容丰富为作者提供了许多生信分析的新视角对于从事免疫研究的朋友们来说这是一篇不容错过的好文章
